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血管内皮生长因子A(VEGF-A)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。VEGF- A的产生受到转录因子如HIF-1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由VEGF受体的激活介导的(VEGFR-1，VEGF-2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达

VEGF-A在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。CD8+T淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。

然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性T细胞(Tregs)的发展或诱导T细胞衰竭。不同的研究强调了VEGF-A对这种基于T细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。

调节性T 细胞

Tregs 通过调节效应 T 细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。Tregs 的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的 VEGF-A与 Treg 的积累之间存在相关性，这表明 VEGF-A 对Treg 的潜在作用。一项荟萃分析还显示，VEGF-A表达与肝细胞癌(HCC)中的肿瘤内 Treg 呈正相关。因此，VEGF-A 以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性 T细胞的诱导和维持有关。

VEGF-A对调节性 T细胞的间接诱导

在癌症中，Tregs 的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的 Tregs 的扩增或传统的 CD4 + T 细胞转化为 Tregs。未成熟的树突细胞(DC)可以在荷瘤啮齿动物中以TGF-β依赖性方式诱导Tregs 增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的VEGF-A在早期影响造血祖细胞(HPC)的发育，导致DC 分化和成熟受损。DC 分化的抑制是由 VEGFR-2 介导的。在小鼠模型中， HPCs上VEGF-A与VEGFR-1结合阻断了NF-κB活化从而阻断DC成熟。在癌症患者中，血浆增加的VEGF-A 水平与外周血中未成熟DC 的存在相关。成熟 DC 的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(MDSC)的增加有关。MDSC，特别是Gr1+CD11b+CD115+(单核细胞)MDSC也可以通过分泌IL-10和TGF-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性Treg 。在小鼠和卵巢癌患者中，VEGF-A也以VEGF-2依赖的方式参与MDSC的增加。VEGF-A激活JAK2 -STAT3通路促进MDSC的循环积累。肿瘤中VEGFR2+MDSC的积累导致预后不良。因此，VEGF-A可以同时作用于DC成熟和肿瘤宿主的MDSC。这些产生免疫抑制因子如TGF-b或IL-10的髓细胞可能参与了Treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中MDSC下降和Tregs下降之间的相关性，表明MDSC和Tregs之间存在联系。

VEGF-A直接促进调节性 T细胞增殖

最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达 VEGFR-2 的 Treg 群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性 Treg 表达 VEGFR-2，并且 VEGF-A 以 VEGFR-2 依赖性方式诱导 Treg 增殖。在人类中，铃木等人表明 VEGFR-2 由人 FoxP3highTregs选择性表达，但不在 FoxP3lowTregs 上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的CD45RA-FoxP3+CD4+Tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达VEGFR-2，在这种情况下，VEGF-A增加Tregs增殖的能力已经被证实。

肿瘤组织中的VEGFR-2 + Tregs 也与临床结果相关，因为瘤内 FoxP3 + VEGFR-2 + Tregs 与瘤内 FoxP3 + VEGFR2 - Tregs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明VEGFR-2+ Tregs 可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性Treg 的预后作用仍存在争议。VEGFR-2 + Tregs 而不是所有的 Tregs 可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对 VEGFR-2 + Tregs 而不是所有 Tregs 感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。

效应T 细胞

效应 T 细胞浸润或激活的破坏是肿瘤诱导免疫抑制的重要机制。据报道，VEGF-A 也参与这些机制。

VEGF-A介导的免疫抑制状态抑制效应 T细胞功能

正如上文所述，VEGF-A可以阻断DC成熟，增加MDSC的积累。因此，未成熟DC不能有效激活T细胞。MDSC还通过不同的机制高效抑制效应T细胞:L -精氨酸酶耗尽，NO或ROS产生和CD40-CD40L连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表达PD-L1， PD-L1与PD-1结合，抑制TCR信号传导，导致T细胞失活。VEGF-A有助于TAM招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域，通过在巨噬细胞表面表达VEGFR-1，发挥趋化作用。然而，VEGF-A单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如IL-4和IL-10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到VEGF-A过表达的支持。

VEGF-A介导的异常肿瘤血管系统减少了肿瘤的 T细胞浸润